影片聚焦“无声末世”第一天,人类尚未掌握“出声即死”的法则,在怪物面前不堪一击。数以千计的怪物从天而降,怪物数量达到系列之最,视角也从前作的乡村小镇升级到美国第一大都市——纽约,全球沦陷,人类生活的街道、地铁、超市等地都变得危机四伏,一旦出声便会被潜藏的怪物“贴脸开大”,喧嚣的纽约沦陷为一座沉默的孤城,苟活的人类在此上演一场极限大逃亡。
在东南亚的巴度村,因为一个工厂秘密排放污水,形成了一只变异巨蜥。优秀的猎人胡天明,正带着亚太卫生组织的赵小叶进行野外考察。行进中,他们偶遇了上山维修信号的巴度村村长、胡天明的哥哥胡天照。赵小叶通过生物习性找到了巨蜥的居所,然而巨蜥远比想象凶猛,经过一系列追击,所有人被迫困在工厂。一场逃生之旅由此展开。